Reazioni enzimatiche e acidi grassi

Il fegato è l’organo principale deputato alla sintesi degli acidi grassi (lipogenesi); ha la “vocazione” di avviare la cascata di reazioni enzimatiche prevista per la lipogenesi. Senza grassi nessuna cellula può vivere e, anche per questo motivo, il fegato è un organo indispensabile.

La lipogenesi prevede tre stadi consecutivi (vedi figura):

• la sintesi ex-novo di acido palmitico, acido grasso saturo (16 atomi di carbonio);
• la reazione di allungamento di due unità della struttura di acido palmitico, trasformato in acido stearico (18 atomi di carbonio). Acido palmitico e acido stearico sono i due principali acidi grassi saturi nelle nostre cellule, e anche la membrana cellulare dell’epatocita (come mostrato nella tabella dell’articolo www.lipinutragen.it/il-fegato-e-le-sue-cellule-epatociti/) ne presenta una quantità che arriva al 40-45% del totale dei suoi componenti;
• la successiva trasformazione, molto importante e necessaria proprio per il metabolismo epatico, di acido stearico in acido oleico (acido grasso monoinsaturo a 18 atomi di carbonio), per inserimento di un doppio legame (in termine tecnico, desaturazione enzimatica; vedi figura indicata come delta-9 desaturasi o SCD-1).

Si sottolinea che i grassi saturi, seppur necessari alla formazione delle cellule e della membrana cellulare, devono necessariamente essere trasformati in grassi monoinsaturi, per consentire di mescolare i due componenti (saturi e monoinsaturi) e garantire adeguate proprietà di fluidità e permeabilità, necessarie alle funzioni vitali.

Metabolismo epatico e composizione di membrana

Nel metabolismo epatico, la trasformazione assume un significato particolare, come si vede dalla figura tratta da una importante review del 2009 [1]. Difatti la capacità di “desaturazione” ha impatto su adattamento e flessibilità metabolica della cellula epatica.

Se l’epatocita contiene sufficienti quote di monoinsaturi, la membrana cellulare resta funzionale per il metabolismo, consente l’adattamento a tutte le esigenze e, se il carico di grassi aumenta, l’accumulo lipidico si evolve in una condizione di steatosi, ma senza effetti distruttivi.

Nel caso di impedimento della trasformazione dei grassi saturi, invece, si verifica un incremento della componente satura rispetto alla componente monoinsatura, con cambiamento strutturale dell’epatocita e conseguente danneggiamento cellulare, corrispondente ad una condizione di steatoepatite. In questo caso, si verificherà anche uno squilibrio a favore di segnalazioni di tipo infiammatorio, che incrementano il potenziale distruttivo anziché rigenerativo di questa cellula così importante.

Analisi lipidomica e lettura dello stato epatico

Per sapere come funziona il fegato, se è in omeostasi metabolica oppure se ha sviluppato problematiche metaboliche o infiammatorie, i professionisti della salute hanno a disposizione uno strumento analitico che riporta esattamente la composizione dell’epatocita: l’analisi lipidomica del globulo rosso maturo  (realizzata nel nostro Laboratorio di Lipidomica con esclusiva apparecchiatura robotica, secondo metodo accreditato ISO 17025).
Le informazioni molecolari presenti nell’esito dell’analisi lipidomica di membrana sono l’aspetto complementare ad esami biochimico-clinici (per i valori di transaminasi GOT-GPT-ALT, proteina C reattiva, ecc.) e diagnostici (come l’ecografia), per coadiuvare strategie terapeutiche e/o nutrizionali.

Solo sostenendo l’equilibrio del pool lipidico, il potenziale rigenerativo dell’epatocita potrà esprimersi al meglio, sostenendo le richieste metaboliche a tutte le età e in tutte le occasioni (come descritto nell’articolo www.lipinutragen.it/il-fegato-e-le-sue-cellule-epatociti/).

Bibliografia essenziale:

[1] Alkhouri,N.; Dixon, L.J.; Feldstein, A.E. Lipotoxicity in Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Not All Lipids Are Created Equal Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2009, 3, 445–451
[2] Ferreri, C.; Chatgilialoglu, C. Membrane Lipidomics for Personalised Health, page 39, Wiley, 2015

Per approfondire su LipiMagazine:

• STEATOSI EPATICA NON-ALCOLICA: www.lipinutragen.it/fegato-organo-da-non-sovraccaricare/
• VALIDITÀ SCIENTIFICA DELLA LIPIDOMICA DI MEMBRANA: www.lipinutragen.it/analisi-lipidomica-membrana/

Articolo a cura del Gruppo redazionale di Lipinutragen in collaborazione con la Dott.ssa Carla Ferreri, Dirigente CNR di Bologna e Direzione Scientifica di Lipinutragen

Le informazioni riportate non devono in alcun modo sostituire il rapporto diretto tra professionista della salute e paziente.

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L’equilibrio molecolare per mantenere una buona funzionalità epatica

Il fegato è formato da cellule, gli epatociti, che sono l’80% della sua massa totale. Queste cellule sono vere e proprie fabbriche di formazione e trasformazione di molecole, i cui mitocondri lavorano producendo metaboliti ed energia, fornendo fra l’altro elevate quantità di albumina, fattori di coagulazione e altre proteine che si ritrovano in circolo. Tra i prodotti del fegato vi sono anche i sali biliari, provenienti dal metabolismo del colesterolo.

Uno sguardo all’attività cellulare ^[1]

Un altro ruolo svolto egregiamente dagli epatociti è la detossificazione, ovvero la trasformazione attraverso un vero e proprio arsenale enzimatico (chiamato collettivamente enzimi P450) di molecole tossiche, che giungono da tutto l’organismo attraverso il circolo sanguigno venoso (vena porta). Questo prezioso lavoro consente di convertire prodotti tossici in prodotti che non possono più nuocere e possono essere eliminati dall’organismo attraverso le vie di escrezione.  Questa trasformazione avviene anche per eliminare i farmaci.

In questo continuo lavoro “metabolico” il fegato può affaticarsi, ma è importante sottolineare che questo tessuto ha capacità rigenerativa più elevata rispetto ad altri tessuti, ovvero è capace di rigenerare completamente la massa cellulare e le funzioni dopo essere stato coinvolto da diversi tipi di problemi. Si può dire che in condizioni normali e senza alterazione del naturale equilibrio, il fegato ha un ricambio “lento”, tra le cellule giunte al termine della loro vita e le cellule che si dividono per generare nuove cellule (solo 1-2% di tutte le cellule si dividono). Il tempo si può stimare in mesi con una vita media di 180 giorni.

Se è sottoposto ad una serie di eventi di natura infettiva, traumatica oppure anche di tipo metabolico o vascolare, il fegato può accelerare la formazione di nuove cellule; per esempio, è interessante notare che, dopo resezione di parte di questo organo, esso è capace di ricostruire la sua massa iniziale. Ciò esprime l’enorme potenziale di rigenerazione epatica, che non deve essere alterato e può rispondere in maniera naturale, riparando i danni.

Affaticamento del fegato e impatto sul metabolismo

Il fegato, nel suo ruolo fondamentale di “fabbrica di molecole”, può andare anche incontro ad affaticamento con problematiche che impattano sul metabolismo generale. In questo caso, l’origine più preponderante dei problemi epatici risiede nella disregolazione del metabolismo dei grassi.

Quando si tratta di grassi, è evidente che l’approfondimento con l’analisi lipidomica di membrana cellulare può consentire di individuare esattamente in che punto si è rotto l’equilibrio del funzionamento epatico, dando un sostanziale aiuto ad inquadrare la condizione epatica ed a suggerire anche strategie di riequilibrio.

Ricordiamo che l’analisi lipidomica di membrana si esegue sul globulo rosso maturo (vita media 120 giorni), cellula rappresentativa dei tessuti di tutto l’organismo, ma in particolare specchio fedele della composizione dell’epatocita, a cui è praticamente uguale come distribuzione dei grassi saturi, monoinsaturi e polinsaturi (vedi tabella presa da lavoro [2] citato in bibliografia).

La crescita e la replicazione delle cellule epatiche sono alla base della risoluzione della maggior parte dei danni epatici; è importante comprendere come riuscire a mantenere nel tempo il potenziale rigenerativo di questo organo, sostenendo la formazione di un pool lipidico equilibrato, condizione indispensabile per la formazione di membrane cellulari perfettamente funzionanti.

Bibliografia essenziale:

[1] Stanger, B. Z. Annu. Rev. Physiol. 2015, 77:179–200
[2] Ferreri, C.; Chatgilialoglu, C. Membrane Lipidomics for Personalised Health, page 39, Wiley, 2015

Articolo a cura del Gruppo redazionale di Lipinutragen in collaborazione con la Dott.ssa Carla Ferreri, Dirigente CNR di Bologna e Direzione Scientifica di Lipinutragen

Le informazioni riportate non devono in alcun modo sostituire il rapporto diretto tra professionista della salute e paziente.

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STEATOSI EPATICA NON-ALCOLICA

La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) rappresenta la forma più comune di malattia epatica cronica in tutto il mondo (circa il 25% della popolazione generale), e tra i pazienti, una percentuale non certo trascurabile (3-5%) sviluppa steatoepatite non alcolica (NASH), caratterizzata da danni agli epatociti, infiammazione e fibrosi, che aumentano il rischio di sviluppare cirrosi e carcinoma epatocellulare.
Alla base della patogenesi della NAFLD vi è un accumulo di grassi, in particolar modo di trigliceridi (TG) a livello epatico. Non sorprende pertanto che la maggior parte dei soggetti con NAFLD presentino patologie quali obesità viscerale (accumulo di grasso interno alla vita), ipertensione, iperlipidemia e diabete.
Tuttavia, i meccanismi per cui una minoranza di pazienti sviluppa un fenotipo più grave rispetto ad altri non sono ancora completamente compresi. In una recente rassegna eseguita dall’ Università degli Studi di Perugia e dal Politecnico di Ancona, insieme alla Divisione Scientifica di Lipinutragen, si evince che, oltre all’ accumulo di TG, la principale causa della progressione della forma steatosica in steatoepatite è stata determinata nella LIPOTOSSICITÀ, ovvero nell’accumulo di specifiche classi di lipidi (acidi grassi liberi, ceramidi, colesterolo, acidi biliari) che agiscono come agenti dannosi [1]. Queste specie, definite “lipotossiche”, influenzano il comportamento cellulare attraverso molteplici meccanismi che inducono l’attivazione dei recettori di morte cellulare e stress ossidativo.

RUOLO DEGLI ACIDI GRASSI LIBERI (FFA) NELLA LIPOTOSSICITÀ

I meccanismi più studiati alla base della progressione da NAFLD a NASH sono quelli che portano al rilascio e alla trasformazione delle specie lipidiche definite “neutre” (cioè TG) in acidi grassi liberi (Free Fatty Acid, FFA).
In particolare, si evince che più che la quantità di FFA che si accumulano nel fegato sia la loro qualità ad influenzare gli eventi lipotossici.
Tra questi, gli acidi grassi saturi (SFA), come acido palmitico e acido stearico, hanno evidenziato una maggiore tossicità rispetto agli acidi grassi monoinsaturi (MUFA), come acido oleico, che invece mostrano un ruolo protettivo per la cellula [2]. Insieme ai MUFA, anche gli acidi grassi polinsaturi (PUFA) della serie omega-3 hanno una comprovata attività protettiva per il fegato. Come evidenziato da recenti studi clinici [3-5], i PUFA omega-3, oltre a ridurre i livelli di TG nel plasma e nel fegato, riducono i valori delle transaminasi (ALT) ed in generale portano ad un miglioramento dei parametri ecografici nel fegato sia nei pazienti NASH adulti che pediatrici.
Di converso, un accumulo di PUFA della serie omega-6, ed in particolare di acido arachidonico (AA), favorisce la formazione di molecole infiammatorie scatenando il processo di lipotossicità.

EVIDENZE OTTENUTE CON L’ANALISI LIPIDOMICA DI ERITROCITA MATURO

La crescente comprensione di queste anomalie lipidiche attraverso le tecnologie lipidomiche, come l’analisi lipidomica di membrana del globulo rosso maturo (GRM), arricchiscono la comprensione del fenomeno andando a valutare direttamente a livello cellulare la presenza di lipotossicità come fattore patogeno chiave.
Un punto importante a favore dell’uso degli eritrociti, come reporter per le malattie del fegato, è la somiglianza della loro composizione in termini di acidi grassi di membrana con quello degli epatociti:

• SFA: 43% nel GRM contro 42% nel fegato
• MUFA: 23,0% nel GRM contro 23,8% nel fegato
• PUFA omega-6: 27,6 nel GRM contro 27,4% nel fegato
• PUFA omega-3: 5,7% nel GRM contro 4,6% nel fegato [6].

Anche la durata della vita media delle cellule, 120 giorni per gli eritrociti e 180 giorni per gli epatociti, risulta un chiaro indizio di metabolismo similare tra gli acidi grassi che compongono i fosfolipidi delle loro membrane.

EVIDENZE SCIENTIFICHE E RUOLO DELLA NUTRIZIONE

Recenti studi segnalano la possibilità di trattare soggetti NAFLD e NASH sfruttando i benefici di un’integrazione alimentare, in particolare con vitamina E e PUFA della serie omega-3 [7-9]. La vitamina E infatti, rappresenta la molecola più importante “per il blocco” della cascata ossidativa causata dai radicali liberi. Ora, difatti, è raccomandata nelle linee guida cliniche di UE, USA e Asia, come terapia di NASH nei pazienti non diabetici [8-9]. Mentre, per quanto riguarda i PUFA omega-3, DHA rappresenta una molecola promettente per prevenire la progressione della malattia a NASH [7] grazie alla sua attività antinfiammatoria agendo anche a livello delle membrane, migliorandone plasticità e fluidità.
Da queste premesse sono stati fatti studi clinici che hanno anche esplorato il potenziale di formulazioni multivitaminiche contenenti DHA, come componente principale, nella terapia di NASH pediatrica. I risultati mostrano un netto miglioramento dei parametri metabolici, ecografici e istologici del fegato. I risultati di questo e altri studi confermano l’importanza di PUFA come biomarcatori per una diagnosi non invasiva della NASH, descrivendone per la prima volta l’importanza per la verifica dell’efficacia di quella che possiamo definire come una “DHA therapy”. Alla luce di quanto detto, sarebbe ancora più importante personalizzare la terapia lipidica e anche seguirla come efficacia, sia clinica sia molecolare, nel tempo eseguendo l’analisi lipidomica di membrana del GRM. Le conoscenze ci sono, lo strumento diagnostico anche, quindi è solo tempo di adeguare i protocolli, tenendo conto che l’analisi è oggi eseguita dal Laboratorio di Lipidomica Lipinutragen con metodo accreditato ISO 17025, quindi con le specifiche adeguate per la certezza dei dati ottenuti.

Bibliografia:

• G. Svegliati-Baroni, I. Pierantonelli, P. Torquato, R. Marinelli, C. Ferreri,
C. Chryssostomos, D. Bartolini., F. Galli. Lipidomic biomarkers and mechanism of lipotoxicity in non-alcoholic fatty liver disease, Free Radical Biology and Medicine 144 (2019) 293–299.
• Y. Akazawa, S. Cazanave, J.L. Mott, N. Elmi, S.F. Bronk, S. Kohno, M.R. Charlton, G.J. Gores.
Palmitoleate attenuates palmitate-induced Bim and PUMA up-regulation and hepatocyte lipoapoptosis. J. Hepatol., 52 (4) (2010), pp. 586-593.
• C. Della Corte, G. Carpino, R. De Vito, C. De Stefanis, A. Alisi, S. Cianfarani, D. Overi, A. Mosca, L. Stronati, S. Cucchiara, M. Raponi, E. Gaudio, C.D. Byrne, V. Nobili. Docosahexanoic acid plus vitamin D treatment improves features of NAFLD in children with serum vitamin D deficiency: results from a single centre trial. PLoS One, 11 (12) (2016), Article e0168216.
• E. Zohrer, A. Alisi, J. Jahnel, A. Mosca, C. Della Corte, A. Crudele, G. Fauler, V. Nobili.
Efficacy of docosahexaenoic acid-choline-vitamin E in paediatric NASH: a randomized controlled clinical trial. Appl. Physiol. Nutr. Metabol., 42 (9) (2017), pp. 948-954.
• P. Torquato, D. Giusepponi, A. Alisi, R. Galarini, D. Bartolini, M. Piroddi, L. Goracci, A. Di Veroli, G. Cruciani, A. Crudele, V. Nobili, F. Galli. Nutritional and lipidomics biomarkers of docosahexaenoic acid-based multivitamin therapy in pediatric NASH. Sci. Rep., 9 (1) (2019), p. 2045.
• L. Lauritzen, H.S. Hansen, M.H. Jorgensen, K.F. Michaelsen. The essentiality of long chain n-3 fatty acids in relation to development and function of the brain and retina. Prog. Lipid Res., 40 (1–2) (2001), pp. 1-94
• V. Nobili, A. Alisi, G. Musso, E. Scorletti, P.C. Calder, C.D. Byrne. Omega-3 fatty acids: mechanisms of benefit and therapeutic effects in pediatric and adult NAFLD. Crit. Rev. Clin. Lab. Sci., 53 (2) (2016), pp. 106-120.
• F. Galli, A. Azzi, M. Birringer, J.M. Cook-Mills, M. Eggersdorfer, J. Frank, G. Cruciani, S. Lorkowski, N.K. Ozer. Vitamin E: emerging aspects and new directions.
• V.W. Wong, S. Chitturi, G.L. Wong, J. Yu, H.L. Chan, G.C. Farrell. Pathogenesis and novel treatment options for non-alcoholic steatohepatitis. Lancet Gastroenterol. Hepatol., 1 (1) (2016), pp. 56-67.

Articolo a cura del Gruppo redazionale di Lipinutragen

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