L’invecchiamento: dalla cellula il segreto per vivere più a lungo

Negli ultimi 20 anni si è sviluppata un’enorme conoscenza sull’invecchiamento che ha chiarito come questo naturale processo sia dovuto ad una combinazione di fattori che vanno dalla genetica all’ambiente, incluso lo stile di vita e alimentazione, nonché il grado di esposizione a svariate condizioni che determinano lo sviluppo di malattie [1].

Invecchiamento, ossidazione e rigenerazione

La Scienza sta indicando chiaramente che l’invecchiamento favorevole si ottiene da un’adeguata prevenzione lungo l’arco della vita, monitorando a livello del singolo individuo il funzionamento dell’organismo, tramite parametri che vanno da quelli macroscopici – come il peso e l’accumulo di grasso addominale – a quelli riferiti alla vita delle cellule, ovvero la più piccola parte vitale del nostro organismo. Il fenomeno naturale dell’invecchiamento è legato all’aumento di reazioni ossidative e danni alle molecole che sono il patrimonio della cellula, con risposte ossidative e infiammatorie che portano poi alla morte cellulare. Non tutti sanno che vi sono cellule di diverse età e con diverse “aspettative di vita” all’interno dello stesso organismo, quindi l’invecchiamento e la morte cellulare sono fenomeni del tutto naturali che devono avvenire nei tempi dell’aspettativa media di vita per diversi tipi cellulari, segnalati nella Tabella.

La cellula è uno sito importante per valutare come stiamo invecchiando, perché se è vero che tutte le cellule hanno un tempo di vita, ovvero invecchiano e muoiono, altrettante nuove cellule vengono formate per far sì da ricambiare i tessuti e renderli sempre funzionanti. In ciascun arco temporale mentre le cellule invecchiano, altre nuove si formano seguendo il ciclo cellulare mostrato in figura, che va da G1 –> S –> G2. Durante il ciclo, un notevole sforzo viene fatto per duplicare il “corredo” delle molecole e formare due cellule figlie (in un processo che si chiama mitosi). Questo ciclo assicura che vi siano sempre cellule disponibili per le funzioni di sistemi, organi e tessuti [2].

A questo punto mettiamo in funzione il ciclo, come fosse una “catena di montaggio”, prendendo come esempio la cellula epiteliale (che forma il “tappeto” dei nostri epiteli, ovvero la pelle) con un tempo di vita di 18-20 giorni. Se il corredo molecolare necessario non si può formare in modo completo, il processo rallenterà. A questo punto le cellule non avranno a disposizione il ricambio e un maggior numero di cellule stanche e invecchiate permarrà maggiormente nel tessuto. […] Ecco che la pelle accumulerà molti più difetti, creando problemi di normale funzionamento, come: mancata idratazione e ossigenazione, alta sensibilità, perdita di sostegno ed elasticità.

Il ricambio deve avvenire proprio in sinergia con la “senescenza cellulare” (invecchiamento della cellula) per la prima volta teorizzata nel 1961 per i fibroblasti (cellule del connettivo) [3]. Al posto delle cellule fortemente ossidate arrivano cellule nuove, rigenerando i tessuti.

La membrana e il suo equilibrio per la longevità

Alla fine degli anni Novanta, il prof. Antony Hulbert pubblica un compendio della durata di vita delle specie animali, incluso il genere umano, e riporta un grafico sorprendente, sugli anni di vita in funzione della composizione di grassi della membrana cellulare (in figura la composizione dei muscoli scheletrici di mammiferi e uccelli) [4]. In particolare, riprendendo il concetto dell’ossidazione valutata nell’invecchiamento, sul grafico viene riportato il contenuto dei grassi polinsaturi ovvero l’indice di perossidazione (peroxidation index) della membrana in funzione dell’età. Si vede chiaramente che più la membrana contiene grassi polinsaturi, più risulta minore la lunghezza della vita nell’animale.

Da questa osservazione, è nata la teoria della membrana cellulare come “pacemaker” per l’invecchiamento, e sono state ottenute due importanti informazioni:

• La quantità di grassi polinsaturi nella membrana cellulare deve essere ottimale, ovvero non si devono riscontrare carenze, ma neanche si devono trovare eccessi, perché in quest’ultimo caso l’indice di perossidazione aumenta e ciò è in correlazione con la riduzione dell’aspettativa di vita. Un’analisi del lipidoma di membrana fornisce precise informazioni sul contenuto delle molecole dei grassi, e sulla presenza di un corredo ottimale per rispettare i tempi di vita e di ricambio.

• Dalla composizione del lipidoma di membrana si può studiare il segreto per un ottimale ricambio e favorire la vita cellulare. Proprio sulla lettura della membrana per delineare i profili umani, Lipinutragen sta sviluppando da tempo la sua R&D. Nel 2008 la membrana cellulare dell’eritrocita maturo della popolazione del Cilento, una delle zone a maggiore presenza di centenari, è stata studiata, scoprendo una caratteristica peculiare dei discendenti dei longevi [5]: rispetto ad altri concittadini non discendenti da longevi, e alla popolazione di altre aree geografiche, i figli dei centenari presentano la membrana eritrocitaria più ricca di acidi grassi monoinsaturi, in particolare di acido palmitoleico, una specifica molecola che attiva segnali cellulari antinfiammatori e per il metabolismo lipidico, e partecipa alla fluidità di membrana senza incrementare le ossidazioni.

L’analisi del lipidoma di membrana del globulo rosso maturo è l’unica analisi che permette di esaminare lo stato individuale e, nel caso si riscontrassero carenze o eccessi di molecole lipidiche, di attuare una strategia di riequilibrio, puntando a proteggere il corredo cellulare, favorendo il corretto ricambio e la rigenerazione, due importanti processi coinvolti nella longevità e nella buona salute.

Bibliografia:

[1] Collection: Aging, longevity and age-related diseases. Nature Aging al sito: https://www.nature.com/collections/dbagdcagdb
[2] C. Ferreri, C. Chatgilialoglu. Membrane Lipidomics for Personalized Health, 2015, pag. 64, Wiley and Sons.
[3] Hayflick L. The limited in nitro lifetime of human diploid cell strains. Exp Cell Res. 1965, 37, 614–636.
[4] Hulbert A. J. Explaining longevity of different animals: is membrane fatty acid composition the missing link? Age 2008, 30, 89–97.
[5] Puca A.A., Novelli V., Viviani C., Andrew P., Somalvico F., Cirillo N.A., Chatgilialoglu C., Ferreri C. Lipid profile of erythrocyte membranes as possible biomarker of longevity. Rejuven. Res. 2008, 11, 63–72.

Altri articoli correlati al tema longevità:

– Lifestyle medicine: www.lipinutragen.it/via-sana-longevita/

– Ricambio cellulare: www.lipinutragen.it/terapia-lipidica-di-membrana/

Articolo a cura del Gruppo Redazionale di Lipinutragen

Le informazioni riportate non devono in alcun modo sostituire il rapporto diretto tra professionista della salute e paziente.

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Alterazioni metaboliche nell’invecchiamento

L’invecchiamento è un processo che si accompagna a cambiamenti anatomici e strutturali che si ripercuotono sulle funzionalità di organi e tessuti. Ne consegue un declino funzionale dell’individuo e l’insorgere di una condizione di fragilità.

È facile notare come una persona, man mano che avanza con l’età, tenda ad acquisire peso (a livello addominale negli uomini, sui fianchi nelle donne). A questo si associa un fisiologico decremento della massa e della forza muscolare (fino ad una possibile condizione di sarcopenia), complice anche l’assenza di un’attività fisica regolare. Nel complesso, nella fascia di etá 45-65 anni, un aumento del rapporto massa grassa/massa magra, unito ad una successiva redistribuzione del tessuto adiposo in sedi ectopiche (dove solitamente non è presente) e alla sua progressiva disfunzione, rappresenta un fattore di rischio per alterazioni metaboliche e infiammazione cronica di basso grado.

Le modificazioni del tessuto adiposo

Per il suo ruolo centrale nel metabolismo e nelle condizioni infiammatorie, il progressivo malfunzionamento del tessuto adiposo è un elemento caratteristico del processo dell’invecchiamento. Fisiologicamente, con l’avanzare dell’età il tessuto adiposo va incontro ai seguenti cambiamenti:

• ridotta formazione di nuovi adipociti (cellule del tessuto adiposo) funzionanti

Non si conoscono esattamente i meccanismi molecolari, ma il tessuto adiposo perde progressivamente la capacità di formare adipociti perfettamente funzionanti a partire dai progenitori staminali. Si formano le cosiddette MAD cells (un gioco di parole in inglese che significa cellule “impazzite”), ovvero adipociti non completamente formati che tollerano poco la gestione degli acidi grassi e l’accumulo intracellulare di trigliceridi. Rimangono più piccoli, sono meno responsivi all’insulina e favoriscono uno stato di infiammazione tissutale, portando ad un’amplificazione del loro processo di formazione.

• redistribuzione del grasso corporeo in altri tessuti

La progressiva perdita della capacità di immagazzinare trigliceridi da parte della cellula adipocitaria in individui anziani genera la liberazione in circolo di acidi grassi che vengono così immagazzinati in altri organi. Si forma il cosiddetto grasso ectopico con l’accumulo di trigliceridi intracellulari in pancreas, muscolo, cuore, reni e fegato. Questo stesso grasso (in sede ectopica) ha le caratteristiche del tessuto adiposo viscerale e, analogamente ad esso, contribuisce ad un aumentato rischio di insorgenza di sindrome metabolica, diabete di tipo II, ipertensione, aterosclerosi e altre conseguenze cliniche rilevanti.

• redistribuzione del grasso corporeo in altri tessuti

La progressiva perdita della capacità di immagazzinare trigliceridi da parte della cellula adipocitaria in individui anziani genera la liberazione in circolo di acidi grassi che vengono così immagazzinati in altri organi. Si forma il cosiddetto grasso ectopico con l’accumulo di trigliceridi intracellulari in pancreas, muscolo, cuore, reni e fegato. Questo stesso grasso (in sede ectopica) ha le caratteristiche del tessuto adiposo viscerale e, analogamente ad esso, contribuisce ad un aumentato rischio di insorgenza di sindrome metabolica, diabete di tipo II, ipertensione, aterosclerosi e altre conseguenze cliniche rilevanti.

• accumulo di cellule senescenti

Quando le cellule invecchiano o ricevono segnali di stress (anche tipici della condizione “invecchiamento”), subiscono un processo chiamato senescenza. La senescenza cellulare è uno stato in cui le cellule non sono più in grado di proliferare. Negli adipociti, la senescenza induce malfunzionamento del metabolismo cellulare, contribuendo ad aumentare la disfunzione adipocitaria e l’infiammazione tissutale.

• infiammazione tissutale

I pre-adipociti senescenti e le MAD cells producono citochine proinfiammatorie che reclutano le cellule dell’immunità innata e acquisita che, a loro volta, favoriscono uno stato di infiammazione tissutale, peggiorano la sensibilità insulinica e la funzione degli adipociti, già disfunzionali.

Immagine tratta da: Ferrucci L, Fabbri E. Inflammageing: chronic inflammation in ageing, cardiovascular disease, and frailty. Nat Rev Cardiol. 2018 Sep;15(9):505-522. doi: 10.1038/s41569-018-0064-2. PMID: 30065258; PMCID: PMC6146930.

Inflammageing

Analogamente all’obesità, l’invecchiamento è una condizione che promuove lo sviluppo di disfunzioni metaboliche correlate ad un malfunzionamento del tessuto adiposo.

La disfunzione adipocitaria durante l’invecchiamento può derivare sia da stress ossidativo, ma anche da una situazione di infiammazione cronica.

Per questa ragione, è stata coniata la parola inflammageing [1], ad evidenziare il link fra infiammazione e invecchiamento. Con questo punto di vista, la disfunzione del tessuto adiposo ha cominciato a rivestire un ruolo importante nello studio della fisiopatologia dell’invecchiamento e nell’insorgenza di patologie metaboliche e degenerative ad esso associate.

Immagine tratta da: Ferrucci L, Fabbri E. Inflammageing: chronic inflammation in ageing, cardiovascular disease, and frailty. Nat Rev Cardiol. 2018 Sep;15(9):505-522. doi: 10.1038/s41569-018-0064-2. PMID: 30065258; PMCID: PMC6146930.

Per approfondire:
[1] Franceschi, C. et al. Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Ann. NY Acad. Sci. 908, 244–254 (2000)

PER APPROFONDIRE su LIPIMAGAZINE:

https://www.lipinutragen.it/via-sana-longevita/
https://www.lipinutragen.it/la-nutrizione-molecolare-nellanziano
https://www.lipinutragen.it/stress-alimentazione/

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La nutrizione molecolare nell’anziano

Età anagrafica. Il limite di età per definire un anziano ha subìto dei cambiamenti nel tempo legati soprattutto all’aspettativa di vita che è diversa nelle varie culture e regioni nel mondo. Nel tardo ‘800 in Inghilterra, ad esempio, si considerava il limite di 50 anni per definire un soggetto anziano, mentre al giorno d’oggi, nei paesi sviluppati, si considera 60-65 anni o l’età individuata dal sistema pensionistico.

Età biologica. Sebbene non ci sia ancora un consenso unanime sull’individuazione di biomarkers predittivi della lunghezza della vita e sul rischio di morte, si può dire che l’invecchiamento dal punto di vista biologico sia un processo caratterizzato da un graduale accumulo di “danni” molecolari e cellulari.

Questi determinano un progressivo e generalizzato decadimento funzionale del corpo umano, che si manifesta con una maggiore vulnerabilità rispetto all’ambiente, un incremento del rischio di malattia ed infine della morte [1].

Il grado e il tipo di danni che si accumulano nel tempo hanno una grande variabilità legata alla diversa genetica individuale e all’influenza dei fattori ambientali e comportamentali. Questi danni si manifestano con un declino di funzionalità riscontrabile maggiormente a livello fisico, cognitivo, endocrino, fisiologico e immunitario e contribuiscono alle cosiddette fragilità nell’anziano.

TIPI DI DANNI CHE CONTRIBUISCONO ALL’INVECCHIAMENTO [2]
– danno al DNA (nucleico e mitocondriale) da stress ossidativo, mutazioni, accorciamento dei telomeri, modificazioni epigenetiche;
– danni all’RNA con errori di trascrizione;
– danni ai lipidi delle membrane cellulari da radicali liberi;
– danni alle strutture delle proteine.

Gran parte di questi danni sono indotti da radicali liberi, ma limitati dalla presenza di antiossidanti che partecipano a meccanismi di protezione e di riparazione

Le molecole nei processi di invecchiamento

Indipendentemente dal limite d’età stabilito, l’invecchiamento è accompagnato anche da cambiamenti fisiologici che hanno un impatto negativo sullo stato nutrizionale. Questi cambiamenti includono un ridotto senso del gusto e della percezione dei sapori con conseguente riduzione dell’appetito, oppure una ridotta secrezione gastrica ed enzimatica con abbassamento dell’assorbimento ad esempio di ferro e vitamina B12. Infatti, sebbene i fabbisogni energetici si riducano, quelli di nutrienti rimangono relativamente costanti con gli anni e il rischio di malnutrizione aumenta. Da tenere presente anche l’assunzione di farmaci, molto diffusa nella terza età, che possono avere delle interazioni coi cibi e modificare le necessità di taluni nutrienti. Si ricorda che i processi di invecchiamento coinvolgono anche l’efficienza dell’attività degli enzimi e questo aspetto può risultare accentuato dalla minore assunzione e biodisponibilità di vitamine e minerali che svolgono funzioni di cofattori, cioè di supporto all’azione enzimatica. La dieta monotona e poco ricca di pesce e di frutta e verdura determina ridotti apporti di acidi grassi essenziali. Questa carenza risulta accentuata dalla difficoltà nel trasformare i precursori omega-3 acido alfa-inolenico e omega-6 acido linoleico in acidi grassi a lunga catena quali EPA, DHA, GLA e acido arachidonico, che tenderanno con gli anni a diventare essenziali.

Si evidenziano le importanti funzioni di EPA e di DHA (Omega-3) nella prevenzione del decadimento cognitivo incluso l’Alzheimer e nella Degenerazione Maculare.

DHA e Degenerazione Maculare

La Degenerazione Maculare è un affezione della porzione centrale della retina che colpisce 25-30 milioni di persone al mondo ed è la prima causa di abbassamento della vista negli ultra cinquantenni e la maggior causa di cecità nell’anziano in Europa. La Degenerazione Maculare Legata all’Età (DMLE) si suddivide in base alla progressione della malattia e gravità in una forma definita iniziale e in una successiva detta evoluta.

Unitamente agli interventi farmacologici, non è trascurabile l’effetto di specifici supplementi (antiossidanti, vitamine, zinco) nella riduzione della progressione della malattia [4].

Il DHA riveste un ruolo fondamentale nel mantenimento della visione costituendo una percentuale molto alta degli acidi grassi dei fotorecettori. Le persone con più alti livelli di EPA/DHA nelle membrane dei globuli rossi si sono rivelate più protette verso la DMLE rispetto a soggetti con valori più bassi [5]. Sebbene tutti i dati forniscano un legame tra un ridotto apporto alimentare di Omega-3 e la DMLE, ancora si sta studiando se sia efficace o meno un’integrazione specifica di questi acidi grassi.
In attesa di ricevere un consenso unanime dal mondo scientifico, sarebbe sicuramente utile conoscere il profilo lipidomico (e quindi anche il contenuto di EPA/DHA nei globuli rossi) delle persone a rischio, per indirizzare con precisione gli interventi nutrizionali ed eventualmente quelli di integrazione alimentare.

Omega 3 – Decadimento cognitivo, Demenza e Alzheimer

Tra il 2015 e il 2050, si prevede che il numero di persone anziane aumenterà notevolmente nei paesi ad alto reddito e, in percentuale maggiore, in quelli a basso reddito. L’incidenza della demenza aumenta esponenzialmente con l’avanzare dell’età e raddoppia progressivamente ogni 6 anni circa, passando da 4 casi all’anno ogni 1.000 persone con età tra i 60 e i 64 anni, a 105 casi all’anno ogni 1.000 persone dai 90 anni in su [6]. In questo scenario, dove risulta necessario trovare delle forme di prevenzione che rallentino l’avanzare di problematiche cognitive, il ruolo dell’alimentazione corretta risulta tra le più rilevanti. In questo contesto emerge significativo l’azione protettiva derivante dal consumo di pesce ricco di Omega-3, all’interno di una dieta ricca di nutrienti e antiossidanti quale quella mediterranea, con una presenza abbondante di frutta, verdura, legumi, cereali, in misura minore di uova e carni bianche e un ridotto consumo di carni rosse [7].

In particolare, il mondo della ricerca sta studiando i vari ruoli che il DHA svolge nel ridurre la produzione di β-amiloide, responsabile della fase iniziale dell’Alzheimer, così come le sue funzioni modulatrici in diversi altri meccanismi molecolari quali il danno da ossidazione e la neuroinfiammazione, implicati nel declino cognitivo e nella demenza.

Bibliografia:
(1) World Health Organization (WHO). World report on ageing and health. 2015
(2) Kirkwood TB. A systematic look at an old problem. Nature. 2008 Feb 7;451(7179):644–7
(3) Evans W. J. Frailty and muscle metabolism dysregulation in the elderly. Biogerontology (2010) 11:527–536
(4) Weikel KA, Chiu CJ & Taylor A. Nutritional modulation of age-related macular degeneration. Mol Aspects Med. 2012; 33: 318–375
(5) Souied E. H. et al. Omega-3 Fatty Acids and Age-Related Macular Degeneration. Ophthalmic Res. 2016; 55:62–69
(6) Rapporto Mondiale Alzheimer 2015. L’impatto Globale della Demenza UN’ANALISI DI PREVALENZA, INCIDENZA, COSTI E DATI DI TENDENZA. 2015.

Articolo a cura di
Dr. Francesco Bonucci – Biologo Nutrizionista

I consigli alimentari presenti nell’articolo non sono da intendersi sostitutivi di un piano alimentare personalizzato e sono da adattare ai casi specifici.